Centrale Chimie PC 2021

Chimie
PC

4 heures Calculatrice autorisée

2021

Liaison hydrogène et liaison halogène

Les caractéristiques et le rôle de la liaison hydrogène sont connus depuis fort 
longtemps : influence sur les
structures (glace, matériaux polymères, protéines..), sur les propriétés 
physiques (changements d'état, conduc-
tivité...), sur la réactivité chimique, notamment dans le vivant.

La liaison halogène est une interaction très analogue à la liaison hydrogène et 
observée dans des assemblages
présentant des motifs du type C-X : - - B, où l'atome d'halogène X qui est lié 
à un atome de carbone interagit
avec un autre halogène ou avec une base de Lewis B. L'origine de cette 
interaction a été associée à l'anisotropie
de la distribution électronique autour du noyau de l'halogène. Cet effet, 
appelé « polar flattening! », induit un
rayon atomique effectif plus petit le long de l'axe de la liaison C-X que dans 
le plan perpendiculaire à cette
direction. Un article récent de Marc Fourmigué sur la liaison hydrogène, publié 
dans L'actualité chimique?
comporte une représentation de cet aplatissement polaire reproduite en figure 
1, des données expérimentales,
une modélisation et diverses applications de cette liaison.

--Ô
pu C +0

zone électropositive
dite "o-hole"

Figure 1 Représentation de la zone électropositive autour d'un atome d'iode

La définition de la liaison halogène adoptée par l''UIPAC® est la suivante : «& 
À halogen bond occurs when there
is evidence" of à net attractive interaction between an electrophilic region 
associated with a halogen atom in à
molecular entity and a nucleophilic region in another, or the same, molecular 
entity. »

La liaison halogène est aussi efficace que la liaison hydrogène dans la 
formation des assemblages moléculaires, ce
qui est mis à profit dans les domaines de l'ingénierie cristalline et de la 
chimie supramoléculaire. Par ailleurs, la
taille, la polarisabilité et le caractère lipophile des atomes d'halogène 
ouvrent des développements non rencontrés
dans des assemblages à liaison hydrogène.

Ce sujet propose l'étude des principales caractéristiques de la liaison 
halogène, par comparaison avec la liaison
hydrogène, et de leurs applications dans différents domaines. Il comporte deux 
parties indépendantes.

TI Caractéristiques et applications de la liaison halogène

LA  Atomes d'halogène et ions halogénure

LB Caractéristiques structurales de la liaison halogène

LC Aspects énergétiques des liaisons hydrogène et halogène

[LD Liaison halogène à caractère covalent

LE Un donneur-accepteur de liaisons hydrogène et halogène, le fuorure 
d'hydrogène HF
LF Ingénierie cristalline

Ar © © D ND ND

Applatissement polaire.

Marc Fourmigué. La liaison halogène. L'actualité chimique. 2018. 426, 11-18.
Union internationale de chimie pure et appliquée.

evidence : preuve

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IT Liaison hydrogène et organocatalyse en synthèse organique 6
ITA Préparation des catalyseurs TADDOL 6
ITLB Réaction hétéro Diels-Alder et organocatalyse par liaison hydrogène 7
IC Synthèse de la (--)-pestalotine et d'un de ses analogues non naturels 11

Les questions nécessitant des prises d'initiative avec élaboration d'une 
démarche de résolution ou d'analyse
d'informations sont indiquées par la présence d'une barre verticale.

Différentes données et formules topologiques de composés organiques sont 
fournies en fin d'énoncé.

I Caractéristiques et applications de la liaison halogène

I.A ---  Atomes d'halogène et ions halogénure
Q 1. Écrire la configuration électronique de valence de l'atome de fluor dans 
son état fondamental.
Q 2. Indiquer la position de la famille des halogènes dans la classification 
périodique en précisant le numéro

de leur colonne. Justifier la structure des ions halogénure.

Q 3. Justifier qualitativement l'évolution du rayon de Van der Waals des 
halogènes et de la polarisabilité
des ions halogénure.

I.B --- Caractéristiques structurales de la liaison halogène

Le premier exemple de la synthèse d'un assemblage à liaison halogène remonte au 
début du xIx* siècle quand
Jean-Jacques Colin, travaillant dans le laboratoire de Joseph Louis Gay-Lussac 
à Paris, observe la formation
d'un assemblage formé à partir d'ammoniac et de diiode. Il faudra cependant 
attendre un siècle et les travaux
de Robert Mulliken* pour avoir une compréhension de l'origine de l'interaction 
entre ces deux entités.

Les caractéristiques structurales majeures d'une liaison halogène s'observent 
dans les figures 2 et 3 ; les distances
sont déduites des structures cristallines.

Se 6 ROSES
+ -f. RR = 0.80 an :

.

RR = 0.83e

-

Figure 2 Exemples d'association par liaison halogène, à l'état solide
cristallin, entre le dioxane comme accepteur ditopique de liaison halogène
et (en haut) le diiode, (en bas) le para-diiodotétrafluorobenzène (PIFB)

S127 À
\ { \  RR=0.89

Figure 3 Évolution de la liaison halogène et du rapport
de réduction dans les para-halobenzonitriles cristalisés

® Robert S. Mulliken. Structures of Complexes Formed by Halogen Molecules with 
Aromatic and with Oxygenated Solvents. J. Am.
Chem. Soc. 1950. 72, 1, 600-608.

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La directionnalité de la liaison halogène est analogue à celle de la liaison 
hydrogène, quoique plus marquée. Un
rapprochement des atomes X et Y engagés dans la liaison halogène est aussi 
observé, ce qui se traduit par une
distance dy. plus faible que la somme des rayons de Van der Waals (r$ +r). Ceci 
est quantifié par le rapport
de réduction noté RK et défini par le quotient :

d
RR = XV
Ty + Ty
Ce rapport permet des comparaisons entre assemblages impliquant des atomes 
différents.
Q 4. Justifier le caractère d'accepteur de liaison halogène de la molécule 
d'ammoniac.

Q 5. Le dioxane est qualifié d'accepteur ditopique de liaison halogène. 
Proposer une définition du qualificatif
« ditopique » attribué à cette entité.

Q 6. Préciser l'agencement géométrique des atomes participant à une liaison 
halogène. Comparer le pou-
voir donneur des différents atomes d'halogène et proposer une interprétation en 
termes de polarité et/ou de
polarisabilité.

IC -- Aspects énergétiques des liaisons hydrogène et halogène

I.C.1) Liaison hydrogène dans la glace

On souhaite étudier les caractéristiques structurales et énergétiques de la 
liaison hydrogène dans la glace, de
structure de type diamant. Dans cette structure, les atomes d'oxygène des 
molécules d'eau occupent un réseau
cubique à faces centrées et la moitié des sites tétraédriques de ce réseau (1 
sur 2 en alternance).

Q 7. Représenter, dans l'espace, l'environnement proche d'une molécule d'eau et 
indiquer la coordinence
des molécules d'eau dans cette structure de type diamant. Mettre en évidence 
sur ce schéma, pour la molécule
d'eau représentée, les liaisons hydrogène associées.

Q 8. Déterminer la valeur de la longueur d'une liaison hydrogène dans la glace 
et la comparer à celle de la
liaison covalente O-H. Commenter.

Q 9. Évaluer l'énergie de dissociation d'une liaison hydrogène dans la glace et 
la comparer à l'enthalpie de
dissociation de la liaison covalente O-H. Préciser les approximations 
effectuées.

Q 10. Déterminer le pourcentage moyen de liaisons hydrogène dissociées lors de 
la fusion de la glace.

I.C.2) Énergie de la liaison halogène

Le tableau 1 regroupe l'énergie d'interaction, notée E;&, entre deux molécules 
associées sous forme dimère par
liaison halogène.

Molécule CH,CI CH;Br CH,FCI CH,FBr
Ex (kJ-mol !) 1,03 2,48 2,16 3,13

Tableau 1 Energie d'interaction entre dimères associés par liaison halogène

Q 11. Représenter un de ces dimères. Indiquer si les valeurs des énergies 
d'interaction sont conformes aux pré-
cédentes observations expérimentales sur les liaisons halogène. Proposer une 
interprétation pour rendre compte
du rôle du fluor.

s

I.D -- Liaison halogène à caractère covalent

La formation d'une liaison halogène peut prendre un caractère covalent ; ceci 
est illustré par l'exemple de l'anion
triiodure 1, dont on peut modéliser la formation par l'établissement d'une 
liaison halogène entre une molécule
de diiode et un anion iodure.

Les orbitales frontalières de l'anion triiodure peuvent être modélisées à 
partir de l'interaction entre des orbitales
de fragment : une orbitale p du fragment de l'anion iodure et des orbitales o 
et o* du fragment L étiré. L'article
de L'actualité chimique propose le schéma reproduit en figure 4 pour rendre 
compte de cette interaction.

CET  0*
CD
Orbitales du fragment L, étiré Orbitale du fragment [7
[ -------- OE--------. [ m----- [-------- =

Figure 4 Interaction entre les orbitales de fragment considérées pour l'anion 
triiodure

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La figure 5 produite à l'aide d'OrbiMol$ précise les orbitales frontalières 
pour l'anion triiodure.

9 --9-- D --7 --9

HO -3,74 eV BV 2,75 eV

Figure 5 Orbitales frontalières de l'anion triiodure

I.D.1) Étude structurale de l'anion triiodure
Q 12.  Représenter le schéma de Lewis de l'anion triiodure [,. Proposer une 
interprétation à la structure
linéaire de l'anion triiodure.

Q 13. Effectuer une analyse critique des résultats obtenus pour la modélisation 
et présentés dans les deux
sources d'informations. On pourra notamment discuter :

-- de la nature liante ou anti-liante des orbitales © et ao" :

-- du caractère « o » de ces orbitales ;

-- du diagramme d'interaction entre l'OA D de l'ion iodure et les orbitales o 
et o* de la molécule de diiode ;
-- de la cohérence entre l'article de L'actualité chimique et le site OrbiMol.

Q 14. Proposer une interprétation pour rendre compte de l'allongement de la 
distance entre deux atomes
d'iode lorsqu'on passe de la molécule de diiode (267 pm) à l'ion triiodure (293 
pm).

I.D.2) Application de la liaison halogène à l'accroissement de solubilité

La solubilité du diiode est relativement faible dans l'eau : s = 1.36 x 10 * 
mol-L ! à 298 K. Pour accroitre cette
solubilité, le diiode peut être dissous dans une solution aqueuse d'iodure de 
potassium, K*(aq) + I (aq). Le
diiode réagit avec les ions iodure pour former des anions triiodure, 
transformation modélisée par la réaction
d'équation

(aq) + 1 (aq) = TI, (aq)

dont la constante d'équilibre K° vaut 4,6 x 10? à 298 K.

Q 15. Déterminer la solubilité du diiode dans une solution aqueuse contenant 
initialement de l'iodure de
potassium à 0,5 mol-L !. Commenter.

I.E - Un donneur-accepteur de liaisons hydrogène et halogène, le fluorure 
d'hydrogène HF

I.E.1) Équilibre en phase gazeuse

En phase gazeuse, le fluorure d'hydrogène HF existe en partie sous forme 
d'assemblage supramoléculaire, noté
(HF),,. L'étude porte sur l'évolution d'un système dans un récipient fermé ne 
renfermant initialement que
l'assemblage (HF),,. La dissociation de cet assemblage est modélisée par la 
réaction d'équation (HF), =nHF.
La mesure, à une température de 298 K et à la pression P = I bar, de la densité 
du mélange réactionnel gazeux
conduit aux résultats suivants

-- valeur initiale de la densité : d; = 4,14 :

-- valeur finale de la densité : d;-- 2,07.

Q 16. Évaluer la masse molaire de l'air. Établir la relation entre la densité 
d'un gaz par rapport à l'air et la
masse molaire de l'air dans le cadre du modèle des gaz parfaits.

Q 17.  Déduire de ces résultats la valeur du nombre n de molécules de fluorure 
d'hydrogène HF dans l'assem-
blage (HF), .

Q 18. Déterminer la valeur du taux de dissociation de l'assemblage (HF), sous 1 
bar et à 298 K et de la
constante d'équilibre de la réaction de dissociation de cet édifice à cette 
température.

Q 19. Indiquer le sens de variation de ce taux de dissociation sous 1 bar si on 
augmente la température.
Justifier précisément.

Q 20. Indiquer le sens de variation de ce taux de dissociation à 298 K si on 
augmente la pression. Justifier
précisément.
I.E.2) Équilibre en solution aqueuse

En solution aqueuse, l'acide fluorhydrique est un acide faible. Par ailleurs, 
il est susceptible d'interagir avec l'ion
fluorure pour former l'ion HF,. Il est donc à la fois donneur et accepteur 
d'ions fluorure, cette propriété est
modélisée par la réaction d'équation :

2HF (aq) = H"'(aq) + HF, (aq).

https://www.lct.jussieu.fr/pagesperso/orbimol/fr/index-fr.shtml

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Un diagramme de prédominance des espèces fluorées est représenté figure 6. La 
grandeur C représente la concen-
tration totale en élément fluor (C'est exprimée en mol-L"). Sur une frontière 
séparant deux domaines, la concen-
tration en élément fluor est la même pour chacune des deux espèces.

T7
| TT
K TT

0 1 2 3 4 5 6 1 8 9 10
pH

Figure 6 Diagramme de prédominance des espèces fluorées en solution aqueuse à 
298 K

Q 21. Déterminer graphiquement le pX, du couple HF/F7 en explicitant la méthode 
suivie.

Q 22. Déterminer, à partir de ce diagramme, la constante d'équilibre de la 
réaction modélisant les propriétés
de donneur et d'accepteur d'ions fluorure de l'acide fluorhydrique.

Q 23. Retrouver par un raisonnement théorique, l'équation de la frontière entre 
les domaines 2 et 3.

I.F -- Ingénierie cristalline

L'ingénierie cristalline décrit les différentes approches qui permettent 
d'anticiper et/ou de rationaliser l'organi-
sation structurale de composés, en vue d'une application donnée.

LF.1) Structure cristalline des halogénures d'ammonium

On étudie une structure cristalline dont une maille est représentée figure 7 : 
un ion est situé au centre d'un cube
dont les sommets sont occupés par le contre ion.

7 7
7 7
Figure 7 Schéma de la maille de la structure cristalline étudiée

Q 24. Montrer que la cristallisation d'un solide ionique selon cette structure 
est possible si le rapport des
rayons ioniques r'/r-- ou r_/r", selon les tailles relatives des anions et des 
cations, est supérieur à une valeur
limite à déterminer.

Q 25. Établir si le chlorure d'ammonium (NH, , CI) et le fluorure d''ammonium 
(NH, , F7) peuvent cristal-
liser selon cette structure.

Q 26. Proposer une interprétation de l'apparente « anomalie » observée dans la 
structure du fluorure d'am-
monium au sein de laquelle chaque ion est entouré de quatre contre-ions.

LF.2) Matériaux polymères

Dans des composés associés par liaison halogène, on peut distinguer des 
structures étendues en chaines (1D),
mais aussi des structures bi- ou tridimensionnelles (2D, 3D). Les structures 
polymères (1D) sont observées, soit
dans un composé homomère, possédant à la fois une fonction donneur et une 
fonction accepteur de liaison

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|

halogène (cas a), soit dans des composés hétéromères associant un donneur 
ditopique et un accepteur ditopique
(cas b). Des réseaux anioniques sont par ailleurs obtenus avec les ions 
halogénure comme accepteur.

Q 27. Pour chacun des exemples suivants, préciser si la structure polymère est 
1D, 2D ou 3D ; la réponse
pourra s'appuyer sur un schéma structural :

-- para-halobenzonitrile (abréviation PHBN) :
-- pyrazine + para-diiodotétrafluorobenzène (abréviation PIFB) :
-- ion iodure + 1,2,4,5-tétraiododifluorobenzène (abréviation TIFB) :

-- ion chlorure + CBr..

II Liaison hydrogène et organocatalyse en synthèse organique

Introduction

Les innovations modernes les plus marquantes en chimie moléculaire ont été 
notamment inspirées par les proces-
sus biologiques observés dans le vivant. En particulier, la liaison hydrogène, 
cruciale dans l'organisation spatiale
des protéines et l'activité catalytique des enzymes, a-t-elle été source 
d'inspiration de nouvelles synthèses énan-
tiosélectives mettant en jeu de petites molécules organiques catalysant les 
réactions par établissement de liaisons
hydrogène. Ces dernières années, de nombreux organocatalyseurs (acide 
phosphorique, diols, urées ou thiourées)
ont ainsi été étudiés et ont montré la viabilité de cette approche organique. 
L'organocatalyse par établissement
de liaisons hydrogène fait partie des stratégies de synthèses innovantes et 
extrêmement prometteuses. Cette par-
tie se propose d'étudier la préparation d'une de ces familles 
d'organocatalyseurs, les TADDOL, puis la synthèse
de lactones énantiomériquement enrichies par réaction hétéro Diels-Alder (HDA) 
en présence de catalyseurs
TADDOL et enfin l'application à la synthèse d'un composé d'origine naturelle, 
la (--)-pestalotine.

IT. À -- Préparation des catalyseurs TA DDOL

Les TADDOL, composés organiques tirant leur nom de l'acronyme de 
@,@,a",a'-tetraaryl-2,2-disubstituted
1,3-dioxolane-4,5-dimethanol et dont la structure est représentée figure 8, ont 
vu, au cours des dernières années,
une très forte augmentation du nombre d'articles de recherches consacrés à 
leurs applications en synthèse
organique, essentiellement en tant que catalyseur.

Ar Ar
O
OH
OH
O
Ar Ar

Figure 8 Structure générale d'un catalyseur TADDOL (le groupe Ar représente un 
groupe aromatique)

Un de leurs points forts est leur grande facilité de préparation à partir de 
l'acide (R;R)-tartrique 1, un com-
posé disponible énantiomériquement pur, bon marché et d'origine naturelle. Une 
méthode de préparation du
TADDOL 4, décrite dans un article, publié en 19997 est schématisée figure 9.

O OH O OH
ti OCH O
conditions a) BF; dans la propanone 3 a) Ar-MgBr dans le THF
OH ---- + OCH3 = = > >
HO à préciser  H,CO b) K° + HCO3" dans H20 b) NH4* + CIF dans H20
OCH;
OH O OH O
1 2

TADDOL 4

MgBr
Ar-MgBr = (82%)

Figure 9 Schéma de synthèse du catalyseur TADDOL 4 à partir de l'acide 
(R,R)-tartrique 1

Q 28. Proposer un ensemble de conditions opératoires permettant de préparer le 
composé 2 à partir de
l'acide (R,R)-tartrique 1.

La préparation du composé 3 à partir du composé 2 se fait par réaction dans la 
propanone en présence de
trifluorure de bore BF,, suivie d'un traitement par une solution aqueuse 
d'hydrogénocarbonate de potassium,
avec un rendement de 77%.

Albert K. Beck, Peter Gysi, Luigi La Vecchia et Dieter Seebach. 
(4R,5R)-2,2-dimethyl-a, à, a", 
a'-tetra(naphth-2-yl)-1,3-dioxolane-4,5-dimethanol

FROM dimethyl tartrate AND 2-naphthyl magnesium bromide. Organic Syntheses. 
1999. 76, 12.

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O0

10
11
12
13
14

Q 29. Proposer un autre catalyseur utilisable pour la formation du composé 3 à 
partir du composé 2, ainsi
qu'un mécanisme réactionnel pour cette transformation en présence de ce 
catalyseur.

Q 30. Préciser pourquoi le trifluorure de bore BF, est qualifié d'acide de 
Lewis.

Q 31. En émettant l'hypothèse que le mécanisme réactionnel avec le trifluorure 
de bore est analogue à
celui proposé avec l'autre catalyseur, justifier si la réaction du composé 3 
est stéréosélective ou non dans cette
synthèse.

La synthèse du composé 4 à partir du composé 3 est décrite dans un article 
publié en 2004 dont un extrait
adapté est proposé ci-après.

---- Preparation of (R.R)-2-naphthyl-TADDOL
Magnesium (2.0 g, 84 mmol), anhydrous THF (24 mL), and a grain of iodine® were 
added to a three-necked
flask10, 2-Bromonaphthane (16.6 g, 80 mmol) in THF (80 mL) was then added 
dropwisell to prepare 2-naphthyl-
magnesiumbromide. Compound 3 (2.46 g, 10 mmol) in THF (50 mL) was added 
dropwise to the solution of
2-naphthylmagnesiumbromide at room temperature over 1 h, and then the reaction 
mixture was refluxed for an
additional 6 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and 
saturated NH,CI aqueous solution
was added carefully to quench!? the reaction. The organic layer! was separated, 
and the aqueous phase was
extracted with diethyl ether (3 x 50 mL). The combined organic phase was then 
dried over Na, SO, and
concentrated in vacuo. The crude material! was purified by flash chromatography 
on silica gel using toluene as
eluent to give compound 4 as a white solid.

Q 32. Proposer un mécanisme réactionnel pour la formation du TADDOL 4 à partir 
du composé 3.

. roposer une interprétation à l'emploi d'une solution aqueuse saturée de 
chlorure d'ammonium,
Q 33 P int Station à l' loi d' luti turée de chl d'
NH, (aq)+Cl (aq), pour arrêter la transformation chimique, au lieu de la 
solution aqueuse d'acide chlorhydrique
usuellement utilisée dans ce cas de figure.

Q 34. Indiquer le rôle des différents traitements réalisés ensuite pour 
l'obtention du composé solide 4.

Cette méthode de synthèse, très polyvalente, a ainsi permis la préparation de 
nombreux autres composés dont
l'éventuelle activité catalytique a pu être explorée, notamment pour la 
réaction hétéro Diels-Alder.

II.B --- Réaction hétéro Diels-Alder et organocatalyse par liaison hydrogène

À l'instar de la réaction de Diels-Alder. la réaction hétéro Diels-Alder met en 
jeu un diène et un diénophile,
l'un au moins comportant un hétéroélément dans son système 7. Plus 
difficilement activée que la réaction de
Diels-Alder, elle nécessite en général la présence d'un catalyseur pour être 
réalisée efficacement. De nombreuses
synthèses organiques de composés complexes d'origine naturelle mettant en jeu 
une réaction hétéro Diels-Alder
ont ainsi pu être réalisées, conduisant à la formation d'hétérocycles souvent 
difficiles à former autrement. C'est
notamment le cas des dihydropyrones, aisément accessibles par réaction entre un 
diène et un composé carbonylé
(aldéhyde ou cétone) (figure 10).

TT 0
1 catalyseur O
+ >-
DS R: R2 2

R:

Figure 10 Représentation générale d'une réaction hétéro Diels-Alder conduisant 
à une dihydropyrone

Un diène en particulier, appelé diène de Brassard, est particulièrement 
intéressant en synthèse organique. Très
électroenrichi, il conduit à des réactions hétéro Diels-Alder très sélectives 
et à des produits au grand potentiel
synthétique.

Haiïfeng Du, Dongbo Zhao et Kuiling Ding. Enantioselective Catalysis of the 
Hetero-Diels-Alder Reaction between Brassard's
Diene and Aldehydes by Hydrogen-Bonding Activation: À One-Step Synthesis of 
(S)-(+)-Dihydrokawain. Chemistry - À European
Journal. 2004. 10, 5964-5970.

iodine : diiode.

three-necked flask : ballon tricol.

dropwise : goutte à goutte.

to quench a reaction : arrêter une réaction

layer : phase

crude material : brut réactionnel

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15

IL.B.1) Préparation du diène de Brassard 5

Le mode opératoire disponible dans la littérature scientifique pour la 
préparation du diène de Brassard 5 est
présenté ci-après et synthétisé figure 11.

---- Preparation du diène de Brassard
Une solution de diisopropylamine (12 8, 118 mmol, 17 mL) dans le THF (100 mL) 
est refroidie à 0 °C, puis
est ajoutée goutte à goutte une solution de n-butyllithium dans l'hexane 
(n-BuLi, 70 mL d'une solution à
1,6 mol-L '), pendant une durée de 10 min. La solution jaune pâle est agitée à 
0 °C pendant 1 h, puis refroidie
à --78 °C. Le 3-méthoxy-but-2-énoate de méthyle 8 (12g, 100 mmol) est lentement 
ajouté à la solution de
diisopropylamidure de lithium (LDA), et l'agitation est maintenue à --78 °C 
durant 30 min. Enfin, le chlorure
de triméthylsilyle (CI -- Si(CH:)2, 20 mL, 16,9 g, 156 mmol) est ajouté 
lentement à ---78 °C et la solution est
agitée à froid pendant 10 min, puis 1 h à température ambiante. Après 
traitement et purification, le diène de
Brassard 5 est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (13,6 g, 78 mmol), 
contenant deux stéréoisomères dans
les proportions E/Z > 95%.

Le composé obtenu a été soumis aux analyses spectroscopiques pour en confirmer 
la structure et évaluer sa
pureté. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du noyau d'hydrogène (RMN 
'H) a été enregistré dans le
chloroforme (CDCL) perdeutérié et les signaux relevés ont été consignés dans le 
tableau 2. On indique qu'une
espèce est dite perdeutériée lorsqu'à la place de tous ses atomes d'hydrogène 
figurent des atomes de deutérium.

(H3C )sSi So

OCHs penses | | 777 NoOCH;
LDA, dans le THF : Intermédiaire anionique CI-SI(CH3)s

non isolé

mm mm mm mm mm mm mmmmmmm mm 9

H:CO

LDA = [(CH3)} CHINE + Lit)
( [(CH3)2CH2 Diène de Brassard 5

Figure 11 Préparation du diène de Brassard

Déplacement chimique Ô (ppm)|Multiplicité Intégration
4,36 Singulet 1H
4,03 Doublet 1H
3,99 Doublet 1H
3,57 Singulet 3H
3,56 Singulet 3H
0,26 Singulet 9H

Tableau 2 Signaux RMN 'H du composé 5, en solution dans CDCI;

Q 35. Proposer une attribution des signaux observés en RMN 'H. Justifier 
l'obtention de doublets pour les
signaux relevés à 3,99 et 4,03 ppm.

Q 36. Justifier le fait que le composé 8 possède sur le carbone C, un atome 
d'hydrogène au caractère
relativement acide.

Q 37. Proposer une structure pour l'intermédiaire réactionnel anionique non 
isolé obtenu après réaction avec
le LDA et justifier l'emploi du LDA pour sa préparation.

Q 38. Déterminer la valeur du rendement de la synthèse du diène 5.
Q 39. Proposer une interprétation de la stéréosélectivité observée pour la 
formation du diène 5.

II.B.2) Réaction hétéro Diels-Alder avec le diène de Brassard

Le diène de Brassard a été utilisé de façon extensive dans la réaction hétéro 
Diels-Alder. Il a montré un
formidable potentiel pour la synthèse de dihydropyrones, intermédiaires 
précurseurs de d-lactones présentes
dans de nombreuses substances naturelles issues du règne végétal et cibles 
visées par la recherche en pharmacie.
Dans l'exemple ci-après (figure 12), le diène de Brassard 5 réagit avec le 
benzaldéhyde en présence de chlorure
de diéthylaluminium Et, AICI, un puissant acide de Lewis, pour conduire au 
composé 6. Celui-ci est relativement
instable et conduit rapidement à la lactone 7 en présence de simples traces 
d'acide.

Dans le but d'interpréter la sélectivité observée dans la réaction hétéro 
Diels-Alder entre le diène de Brassard
et le benzaldéhyde, une étude théorique utilisant l'application MolCalc! est 
entreprise. Le diène de Brassard
est modélisé par le diène 5bis ; les énergies des orbitales frontalières des 
réactifs et leurs représentations conven-
tionnelles sont proposées figure 13.

Jan H. Jensen, Jimmy C. Kromann. The Molecule Calculator: À Web Application for 
Fast Quantum Mechanics-Based Estimation
or Molecular Properties. J. Chem. Educ. 2013. 90, 8, 1093-1095.

X006/2021-03-17 07:58:26 Page 8/13 (C2) BY-Nc-SA |
(H3C)3Sik
O (H3C):Si-O  OCH;: O

7 OCH: EtAICI O traces d'acide O
>- ------------------+-
L Ph Ph

H3CO H3CO H3CO
Ph = CéHs = DA H H
Diène de Brassard 5 6 (non isolé) 7

Figure 12 Synthèse de ô-lactones via une réaction hétéro Diels-Alder

Diène de Brassard 5

CE
SS
LS

DST n

LAER x NY
Fa KP Ü
PRES A

HO

LEA LENS
HO "0
NN
HO
Diène modélisé 5bis Conformation optimisée
OM la plus haute occupée (HO) OM la plus basse vacante (BV)
Energie --5,69 eV Energie 7,32 eV
O PETER) RES
ERL) LÉ
KDE
? JD
Benzaldéhyde OM la plus haute occupée (HO) OM la plus basse vacante (BV)
Energie --7,67 eV Energie 5,68 eV

Figure 13 Représentations du diène 5bis modélisant le diène 5 et du 
benzaldéhyde, énergies et
représentations conventionnelles des orbitales frontalières pour leurs 
conformations optimisées

Q 40. Les données et représentations de la figure 13 permettent-elles 
d'interpréter l'obtention majoritaire
du composé 6 par la réaction hétéro Diels-Alder entre le diène de Brassard et 
le benzaldéhyde ? Schématiser
l'interaction orbitalaire principale conduisant au composé 6 et analyser la 
pertinence du diène modélisé 5bis.

Q 41. Proposer une interprétation en termes orbitalaires pour rendre compte de 
l'action catalytique de l'acide
de Lewis Et, AICT.

II.B.3) Étude d'une voie énantiosélective de la réaction hétéro Diels-Alder

Expérimentalement, il a été constaté que la réaction hétéro Diels-Alder entre 
un diène et un aldéhyde est
accélérée dans les solvants protiques!f. Cela a naturellement conduit les 
chercheurs à évaluer l'action catalytique
de catalyseurs de type TADDOL pour cette réaction. Les résultats de plusieurs 
expériences réalisées en faisant
varier la structure des catalyseurs (4a, 4b ou 4c) et/ou certains paramètres 
réactionnels sont regroupés figure 14
et dans le tableau 3.

Q 42. Proposer une structure spatiale pour le composé 7 obtenu majoritairement 
dans les expériences 1 à 4
du tableau 3.

Q 43. Quels paramètres semblent importants afin d'atteindre une bonne 
énantiosélectivité et un bon ren-
dement ? Une réponse argumentée et une interprétation des résultats 
expérimentaux (hors justification de la
configuration absolue du stéréoisomère majoritaire) sont attendues.

16 Yong Huang, Aditya K. Unni, Avinsah N. Thadani et Viersh H. Rawal. Single 
enantiomers from a chiral-alcohol catalyst. Nature.

2003. 424, 146.

X006/2021-03-17 07:58:26 Page 9/13 (CD) By-Nc-SA |
(H3C)sSi o

O
O
TT
OCHs À Catalyseur : (R,R)-4a-c 0
+ >
Ph
H Ph
H:CO H3CO LH
Diène de Brassard 5 Benzaldéhyde .
0,5 mmol 2,5 mmol
[ à
Ar Ar 4a : Ar = phényl
4b : Ar = 1-naphtyl
X OH 4c : Ar = 2-napthyl
O\" OH CO"
Ar Ar phényl 1-naphtyl 2-naphtyl
Catalyseur : (R,R)-4a-c
KL J

Figure 14 Réaction de référence choisie pour l'étude de l'influence de la 
structure
du catalyseur et des conditions opératoires sur l'énantiosélectivité de la 
réaction

Expérience| Catalyseur (proportions) | Température (°C)| Temps (h) Rendement 
(%) re R /S)
1 (R,R)-4a (0,2 éq.) 25 12 30 46/53
2 (R,R)-4b (0,2 éq.) 25 12 40 25/75
3 (R,R)-4b (0,2 éq.) --30 24 70 15/86
4 (R,R)-4b (0,1 éq.) --30 24 50 15/86
5 (R.R)-4c (0,1 éq.) -30 24 40 50/50

Tableau 3 Données expérimentales pour la réaction hétéro Diels-Alder 
énantiosélective

Figure 15 Structure à l'état solide du TADDOL (R,R)-4c,
proposée après analyse par diffraction des rayons X

Les cristaux blancs du TADDOL (R;R)-4c ont été soumis à l'analyse par 
diffraction des rayons X, ce qui a
conduit les chercheurs à proposer dès 1991 une structure à l'état solide! 
représentée figure 15.

En étudiant la réaction avec une grande variété d'aldéhydes et en conservant le 
même énantiomère du TAD-
DOL (R;,R)-4b, il a pu être montré que la stéréosélectivité est très générale : 
le diène de Brassard interagit
systématiquement avec la même face de l'aldéhyde. Cette sélectivité vis-à-vis 
de la face de l'aldéhyde est attri-
buée à l'établissement d'une liaison hydrogène entre les fonctions alcool du 
TADDOL et le groupe carbonyle de
l'aldéhyde, laquelle encombre l'une de ses faces et favorise l'approche du 
diène sur l'autre.

Q 44. En reproduisant, de manière simplifiée, la structure du TADDOL (R;R)-4c 
et en émettant l'hypothèse
qu'elle est encore la même en solution, indiquer l'atome d'hydrogène du 
catalyseur le plus susceptible de former
la liaison hydrogène responsable, selon les chercheurs, de son activité.

17 Abert K. Beck, Bahram Bastani, Dietmar A. Plattner et al. Grossansätze sur 
Herstellung von «. «. «'.a'-Tetraaryl-1,3-dioxolan-4.5-dimethanolen

(TADDOLe): Nützliche Hilfsstoffe für die EPC-Synthese un ihre Struktur im 
Festkôrper. Chimia. 1991. 45, 238-244.

X006/2021-03-17 07:58:26 Page 10/13 CETTE
18

Q 45. À la lumière de la stéréosélectivité observée, représenter 
schématiquement l'approche, supposée endo,
du diène de Brassard et du benzaldéhyde conduisant au produit majoritaire.

Q 46. Proposer alors une voie de synthèse en plusieurs étapes de la 
(S)-dihydrokawaine 8 (figure 16), à partir
notamment du diène de Brassard et du benzaldéhyde, et utilisant le catalyseur 
(R,R)-4b ou son énantiomère

(S,S)-4b.

O (S)-dihydrokawaine 8

H}CO Ph
8

Figure 16 Structure de la (S)-dihydrokawaine 8

IT.C -- Synthèse de la (--)-pestalotine et d'un de ses analogues non naturels

La lactone 8 est apparentée à la série des kavalactones, à laquelle appartient 
la (--)-pestalotine, molécule naturelle
isolée d'un champignon, Pesalotia cryptomeriaecola Sawada. En plus des 
propriétés bioactives dont elles ont fait
preuve, ces lactones possèdent deux centres stéréogènes adjacents, ce qui en 
fait des intermédiaires de synthèse
recherchés. Le groupe de Mizuki Moriyama a très récemment publié la synthèse 
totale de tous les stéréoisomères
de la série des kavalactones avec une grande pureté énantiomérique!®. La 
stratégie de synthèse retenue met
notamment en jeu une réaction hétéro Diels-Alder catalysée par Et, AICI entre 
le diène de Brassard 5 et un
aldéhyde énantiomériquement pur 9, et permet la préparation de deux des quatre 
stéréoisomères de la série, la
(--)-pestalotine et la (+)-épipestalotine (figure 17).

O O (H3C)3SiK o
O
© 777 NOCH;
+

H 3

= = OCH:Ph
OH OH

Diène de Brassard 5 Aldéhyde 9
(-)-Pestalotine (+)-Epipestalotine

(naturelle) (non naturelle)

Figure 17 Rétrosynthèse retenue pour la synthèse totale de la (--)-pestalotine 
et la (+)-épipestalotine

II.C.1) Synthèse de l'aldéhyde 9 intervenant dans la réaction hétéro Diels-Alder

La synthèse de l'aldéhyde 9 utilise comme réactif de départ le (+)-glycidol, 
composé disponible sous forme
énantiomériquement pure. Une première réaction avec le chlorure de 
triphénylméthane CI -- CPh, en solution
dans le dichlorométhane CH,CIL, en présence de triéthylamine NEt, (et d'un 
catalyseur non étudié ici) conduit
au composé 10 avec un rendement de 83%. Celui-ci réagit ensuite avec le bromure 
de 1-propylmagnésium
C:H,MgBr en solution dans le THF pour former après hydrolyse le composé 11 avec 
un excellent rendement
de 93%. Le composé 11 est ensuite transformé en composé 12, qui après 
traitement acide dans le méthanol
permet d'obtenir le composé 13 avec un rendement de 92%. Une étape finale 
d'oxydation contrôlée conduit à
la formation de l'aldéhyde 9 avec un rendement de 86 %, sous forme 
énantiomériquement pure (figure 18).

Q 47. Déterminer le descripteur stéréochimique du centre stéréogène du 
(+)-glycidol.
Q 48. Proposer un mécanisme réactionnel pour la formation du composé 10 à 
partir du (+)-glycidol.

Q 49. Proposer une structure pour l'alcool 11 obtenu à partir du composé 10. 
Représenter l'isomère de
l'alcool 11 susceptible d'être également obtenu. Proposer une interprétation au 
fait qu'il ne soit pas observé
dans le brut réactionnel.

Q 50. Proposer des conditions opératoires permettant de préparer le composé 12 
à partir de l'alcoo!l 11.

Q 51. Proposer un mécanisme réactionnel pour la transformation du composé 12 en 
composé 13. On indique
que la formation de 13 est accompagnée de la formation de triphénylméthanol Ph, 
COH en quantité égale.

Q 52. Préciser l'intérêt de la transformation du (+)-glycidol en composé 10.

Mizuki Moriyama, Kohei Nakata, Tetsuya Fujiwara et Yoo Tanabe. Divergent 
Asymmetric total Synthesis of AII Four Pestalotin
Diastereomers from (R)-Glycidol. Molecules. 2020. 25, 394-410.

X006/2021-03-17 07:58:26 Page 11/13 (C2) 8Y-Nc-sA |
mm mm mm

Ph;C --Cl ' ;
> on _PhsC-- CI > oc. a) C3H7MgBr dans le THF À alcool 11 (03%) |
O Et3N O b) NH,* + CI dans H,0 Le

(+)-Glycidol 10 (83%)

Conditions
à préciser
H
oxydation contrôlée :
5 o 2 © OH APTS hydraté x OCPh;
dans le CH30H
OCH:Ph OCH,Ph OCH;,Ph
aldéhyde 9 (86%)  : 13 (92% à partir de 11) 12

mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm

acide paratoluènesulfonique (APTS)

Figure 18 Synthèse de l'aldéhyde 9 à partir du (+)-glycidol énantiomériquement 
pur

IIL.C.2) Synthèse de la (--)-pestalotine et de la (+)-épipestalotine

Dans la suite de la synthèse, l'aldéhyde 9 est mis à réagir avec le diène de 
Brassard 5 en présence de Et, AICI
dans le dichlorométhane CH,CI, pour conduire après traitements à un mélange de 
deux esters stéréoisomères
14a et 14b, dans un rapport 14a/14b de 12/88 et avec un rendement 44% après 
recyclage des sous-produits.
Après séparation et une dernière réaction, 14a conduit à la (--)-pestalotine et 
14b à la (+)-épipestalotine
énantiomériquement pures, avec des rendements de 88 et 71% (figure 19).

(H3C}3Si
577 Vo (-)-Pestalotine (88%)
F1 H:CO
TT OCH; EtAICI LU T conditions < + >, 14a + 14b T5 néaicar
3 O dans CH>Cb Ta b: à préciser
' (12 / 88)
OCH;Ph H3COT NV
O
aldéhyde 9 iè |
y Diène de Brassard 5 (+)-Epipestalotine (71%)
H:CO : 3
NV OH

Figure 19 Étapes finales pour la formation de la (--)-pestalotine et de la 
(+)-épipestalotine

Q 53.  Représenter les composés 14a et 14b. Indiquer la relation de 
stéréochimie qui les lie.

Q 54. Proposer des conditions opératoires permettant la formation de la 
(--)-pestalotine et de la (+)-épipestalotine
respectivement à partir de 14a et 14b.

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Densité de la glace à 0 °C

Données

Longueur de la liaison covalente O -- H

Enthalpie de dissociation de la liaison covalente O --H

Enthalpie standard de fusion de l'eau
Enthalpie standard d'ébullition de l'eau

Constante d'Avogadro

Conversion

d = 0,92

Lou = 96 pm
Don = 459 kJ-mol !
Aus H°(H0) = 6kJ-mol !
A H°(H0) = 40 kJ-mol !
N = 6,02 x 10% mol !
1eV = 1,6 x 10 J

Numéros atomiques, masses molaires et électronégativité de Pauling

H B C N O F Al Si CI
Z 1 5 6 7 8 9 13 14 17
M (g-mol) 1,0 10,8 12,0 14,0 16,0 19,0 27,0 28,1 39,9
Xp 2,20 2,04 2,55 3,04 3,44 3,98 1,61 1,90 3,16
Rayon de Van der Waals
Atome O F CI Br I
rx (pm) 152 155 180 190 198
Polarisabilité des ions halogénure
Ion halogénure F7 CI Br I
Polarisabilité a (107%°m*) 13 46 60 89
Rayon ionique
Jon Ammonium Chlorure Fluorure
Rayon ionique (pm) 148 181 136

Formules topologiques de quelques composés organiques

TON :
2 eo

O O NC X
\_/

dioxane para-halobenzonitrile pyrazine tétrahydrofurane (THF)
F F I I
Br
I I F F
F F I I
PIFB TIFB 2-bromonaphtane

Gammes de déplacements chimiques à, en résonance magnétique nucléaire du noyau 
d'hydrogène
(RMN H)

Noyau H | -CH-C- | -CH---C=C--- | --CH---C=0O | --CH---OR | ---CH=C--- | 
---CH--=0
Ô (ppm) 0,9 -- 1,3 1,6 -- 2,5 2,0 -- 3,0 3,3 -- 9,7 4,5 -- 6,0 9,5 -- 10,0
ee eïrINeee
CEE

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